2022年中國創(chuàng)新藥出海接連受挫，2023年伊始又發(fā)生了跨國藥企“退貨”事件。但與此同時，成功案例也有出現(xiàn)。

　　近日，和譽(yù)醫(yī)藥方面宣布，自主開發(fā)的創(chuàng)新CSF-1R抑制劑Pimicotinib（ABSK021）引領(lǐng)TGCT領(lǐng)域第一個全球多中心III期臨床研究獲得FDA和CDE批準(zhǔn)。據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者了解，Pimicotinib用于治療不可手術(shù)的腱鞘巨細(xì)胞瘤（TGCT），

　　該藥物繼2022年7月被CDE認(rèn)定為突破性治療藥物后，2022年10月獲CDE批準(zhǔn)進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)。在2023年1月成為全球首個獲得FDA突破性療法認(rèn)定（BTD）的新一代CSF-1R候選藥物后，Pimicotinib再次在TGCT領(lǐng)域取得重大進(jìn)展，這也意味著其注冊性臨床試驗(yàn)在全球同步啟動。

　　不過，在創(chuàng)新藥全球性臨床開發(fā)布局加速之際，Biotech如何走穩(wěn)國際化路徑？這一問題依舊值得思考。

　　對此，和譽(yù)醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官嵇靖表示，國際化出海要找到布局，同時及時分析數(shù)據(jù)，靈活調(diào)整策略。美國FDA的大門是向本土創(chuàng)新藥企敞開的，在數(shù)據(jù)充分情況下，創(chuàng)新藥企要想好怎么去跟FDA呈現(xiàn)，同時，需要提前想好如何進(jìn)行戰(zhàn)略部署，特別是如何推動創(chuàng)新藥做全球性臨床開發(fā)布局，華誠進(jìn)出口數(shù)據(jù)觀察報道。

　　“我們的策略是海內(nèi)外臨床研究同步開展，像亞洲地區(qū)高發(fā)的疾病，可以在中國臺灣地區(qū)同時開展臨床試驗(yàn)，”嵇靖說，今年會看到多個管線的療效數(shù)據(jù)。

　　樣本如何打造？

　　據(jù)華誠進(jìn)出口數(shù)據(jù)觀察報道，近年來，我國生物醫(yī)藥創(chuàng)新投入持續(xù)加大，研發(fā)能力逐漸增強(qiáng)，而國內(nèi)市場競爭激烈，同時中國創(chuàng)新藥研發(fā)項目和人才、以及國內(nèi)監(jiān)管逐步與國際接軌，中國創(chuàng)新藥出海也越來越多。

　　隨著越來越多的企業(yè)進(jìn)入創(chuàng)新藥賽道，行業(yè)競爭加劇不可避免，靶點(diǎn)扎堆、賽道擁擠、內(nèi)卷嚴(yán)重的行業(yè)亂象隨之出現(xiàn)。在經(jīng)歷一波快速發(fā)展之后，中國創(chuàng)新藥行業(yè)遭遇了瓶頸期，尤其是在和黃醫(yī)藥的索凡替尼、信達(dá)生物的信迪利單抗等備受矚目的產(chǎn)品于FDA受挫后，中國創(chuàng)新藥的走向國際市場的道路變得異常艱難。

　　但中國創(chuàng)新藥出海并非不可能。據(jù)華誠進(jìn)出口數(shù)據(jù)觀察報道，Pimicotinib是全球第一個獲得美國FDA突破性療法認(rèn)定的新一代CSF-1R候選藥物，這也是繼PD-1、PD-L1、CTLA-4之后免疫調(diào)節(jié)的潛力新靶點(diǎn)。

　　嵇靖表示，這是國產(chǎn)創(chuàng)新藥相當(dāng)不容易的一次前進(jìn)，就以往經(jīng)驗(yàn)來講，過去大多是我們跟著歐美等發(fā)達(dá)國家的臨床試驗(yàn)進(jìn)行學(xué)習(xí)，為其提供15%-20%的受試者，但現(xiàn)在中國追趕速度顯著提升，能夠自主引領(lǐng)創(chuàng)新藥研發(fā)，在臨床階段新藥方面有很好的管線發(fā)展，逐步實(shí)現(xiàn)從“跟隨”到“引領(lǐng)”的跨越。

　　據(jù)嵇靖透露，對于Biotech公司創(chuàng)新藥在FDA頻繁遇阻更需要考慮良好的布局，布局應(yīng)聚焦受試者選擇和劑量選擇兩個重要影響因素。具體而言包括兩方面：

　　一方面，入組數(shù)據(jù)的選擇。臨床受試者的選擇是Biotech公司在海外市場成功的重要因素之一。由于不同國家和地區(qū)的人口、文化和疾病特點(diǎn)存在差異，因此生物技術(shù)公司需要仔細(xì)選擇適合的臨床受試者進(jìn)行試驗(yàn)，以確保其產(chǎn)品在目標(biāo)市場的安全性和有效性。特別是在一期臨床階段，入組患者數(shù)據(jù)最好有覆蓋歐美等發(fā)達(dá)國家受試者的數(shù)據(jù)。受試者人種的差異及多樣化會影響對后期的試驗(yàn)進(jìn)行。

　　另一方面，劑量的選擇。由于FDA在2021年提出Project Optimus計劃，因此近些年其對臨床試驗(yàn)所選劑量要求極高。所以，創(chuàng)新藥企在藥物“出?！鼻捌谝欢ㄒ鍎┝?，做到這一點(diǎn)才有機(jī)會進(jìn)入到臨床三期階段。目前，在創(chuàng)新藥臨床研發(fā)過程中，抗腫瘤藥物的劑量選擇與優(yōu)化問題以及對其進(jìn)行的藥效與安全性評估問題，會引起FDA、制藥行業(yè)以及學(xué)術(shù)界的持續(xù)關(guān)注。因此，進(jìn)入到臨床二期階段時，最好有中高劑量和較低劑量的同步選擇，嚴(yán)格比對其安全性及療效。

　　2021年FDA腫瘤學(xué)卓越中心（Oncology Center of Excellence，OCE）啟動了Project Optimus計劃。21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者了解到，由于此前臨床試驗(yàn)中基于細(xì)胞毒性化療的劑量選擇，往往會導(dǎo)致分子靶向治療的劑量和時間表在啟動注冊試驗(yàn)之前沒有得到充分的描述。Project Optimus正是一項改革腫瘤學(xué)藥物開發(fā)中劑量優(yōu)化和劑量選擇模式的倡議，即我們所熟知的“改善劑量選擇（Improving Dose Selection）”。

　　“進(jìn)入到Phase III后，更應(yīng)綜合考慮medical practice的差異、對照藥的選擇、病人數(shù)量要求等因素，尤其在患者選擇方面，全球臨床試驗(yàn)必須有來自歐洲、美洲國家的患者加入。”嵇靖補(bǔ)充道，劑量的選擇也會看PK和PD的modeling和安全性試驗(yàn)。例如，和譽(yù)的PK由臨床藥理團(tuán)隊（Clinical pharmacology Team）負(fù)責(zé)，Clinical pharmacologist分析PK樣本后對比數(shù)據(jù)，以此模擬劑量增高或降低會給病人帶來什么樣的療效，以及模擬安全性方面的影響因素。若前期數(shù)據(jù)不夠充分、劑量選擇沒有摸清，這其實(shí)是最容易失敗的。

　　這也意味著把控背后的風(fēng)險尤為關(guān)鍵。

　　“出?！甭飞系娘L(fēng)險把控

　　不得不說，當(dāng)前，中國新興生物制藥公司已到了批量商業(yè)化的階段，未來3-5年，在資本市場、產(chǎn)品銷售表現(xiàn)、國內(nèi)市場、海外市場等多個維度競爭，也將迎來全面大考。

　　放眼海外市場，授權(quán)合作同樣越發(fā)增多，隨著更多的國產(chǎn)原研藥走向全球，海外市場的競爭狀態(tài)也越發(fā)激烈。

　　安永大中華區(qū)生命科學(xué)與醫(yī)療健康行業(yè)聯(lián)席主管合伙人費(fèi)凡曾對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者介紹，2022年是我國創(chuàng)新藥出海的大考之年。中美雙報、國際多中心臨床試驗(yàn)越發(fā)普遍，對于創(chuàng)新藥企來說，中國創(chuàng)新藥接受國際化市場檢驗(yàn)的格局已經(jīng)形成，華誠進(jìn)出口數(shù)據(jù)觀察報道。

　　“我國企業(yè)的研發(fā)實(shí)力正在獲得國際認(rèn)可，為中國新藥進(jìn)入海外市場確立了標(biāo)桿。此外，從海外授權(quán)獲得的資金也將為企業(yè)發(fā)展提供更多空間，形成良性循環(huán)?！辟M(fèi)凡說，2022年全年有超過140家中國企業(yè)公布了超過400條出海合作的相關(guān)消息，達(dá)到今天這一局面來之不易。中國醫(yī)藥從原料藥出口到仿制藥出海，再到今天國產(chǎn)創(chuàng)新藥的出海邏輯迎來驗(yàn)證，從預(yù)期轉(zhuǎn)變?yōu)閷?shí)際落地，確實(shí)是業(yè)界同仁的一項共同成就。

　　不過，需要注意的是，隨著創(chuàng)新藥企商業(yè)化能力愈發(fā)成熟，創(chuàng)新藥出海的難度陡增，Biotech進(jìn)入美國市場頻繁受挫。例如，在臨床試驗(yàn)方面，此前FDA癌癥藥物負(fù)責(zé)人Richard Pazdur在接受媒體采訪時表示，F(xiàn)DA會更看重多地區(qū)臨床試驗(yàn)的結(jié)果，相比多地區(qū)臨床試驗(yàn)，利用單一國家臨床數(shù)據(jù)的上市申請存在問題。

　　考慮到這一點(diǎn)，嵇靖表示，前期要充分利用和監(jiān)管部門溝通的機(jī)會，因?yàn)镕DA有非常完善、明確的溝通交流會的流程。同時，為更好進(jìn)行風(fēng)險把控，中美臨床試驗(yàn)同步啟動是重要選擇。

　　這主要由于FDA在審批過程中更加注重藥物的安全性和有效性，對于創(chuàng)新性的藥物給予更多的支持。而CDE則更加注重藥物的獨(dú)創(chuàng)性和創(chuàng)新性，對于國產(chǎn)創(chuàng)新藥的審批力度較大。

　　當(dāng)談及CDE對國產(chǎn)原研藥的影響，嵇靖介紹，就目前來說，CDE對本土Biotech支持力度很大，主要體現(xiàn)在審批效率和速度的提升，且相關(guān)領(lǐng)域“國產(chǎn)首家”創(chuàng)新藥的IND申請也會更快得到審批、受到高度重視，同時CDE也會給出有關(guān)研發(fā)及數(shù)據(jù)等方面的建議。

　　生物技術(shù)領(lǐng)域發(fā)展迅猛，全球范圍內(nèi)競爭愈發(fā)激烈，做好全球化、國際化和多中心臨床路徑規(guī)劃成為了該領(lǐng)域面臨的一大挑戰(zhàn)。

　　在此方面，嵇靖認(rèn)為，首先要提前布局，如果Biotech初期沒有做好布局，可能會導(dǎo)致最終的失敗。在產(chǎn)品的研發(fā)和上市之前，應(yīng)該對目標(biāo)市場的需求和法規(guī)進(jìn)行深入了解，并根據(jù)不同市場的特點(diǎn)和需求，適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行調(diào)整。此外，在產(chǎn)品銷售和推廣方面，Biotech公司也需要進(jìn)行全球化戰(zhàn)略規(guī)劃，積極開拓海外市場，與國際知名企業(yè)合作，建立長期穩(wěn)定的合作伙伴關(guān)系。

　　“要及時分析數(shù)據(jù)、調(diào)整策略、進(jìn)行溝通。在數(shù)據(jù)充分的情況下要思考如何向FDA呈現(xiàn)，會前仔細(xì)研究FDA最可能在溝通中提出的問題，有針對性地制訂演示數(shù)據(jù)策略。FDA的Project Manager會給予關(guān)于數(shù)據(jù)及劑量選擇的建議反饋?！憋笍?qiáng)調(diào)，還要注重多與CDE、FDA溝通，熟悉溝通交流的路徑和流程，盡早做出規(guī)劃，統(tǒng)籌制定全球化的開發(fā)策略和注冊策略。

　　創(chuàng)新藥全球性臨床開發(fā)布局加速，中國Biotech企業(yè)“出海”需要更加積極的探索和嘗試。隨著我國政府一系列新藥研發(fā)鼓勵政策的出臺并開始落實(shí)，盡管目前面臨著艱難曲折的“出海”挑戰(zhàn)，但許多創(chuàng)新藥企已在路上，能否走穩(wěn)，還有待觀察，華誠進(jìn)出口數(shù)據(jù)觀察報道。