2022年中國(guó)創(chuàng)新藥出海接連受挫，2023年伊始又發(fā)生了跨國(guó)藥企“退貨”事件。但與此同時(shí)，成功案例也有出現(xiàn)。

　　近日，和譽(yù)醫(yī)藥方面宣布，自主開(kāi)發(fā)的創(chuàng)新CSF-1R抑制劑Pimicotinib（ABSK021）引領(lǐng)TGCT領(lǐng)域第一個(gè)全球多中心III期臨床研究獲得FDA和CDE批準(zhǔn)。據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者了解，Pimicotinib用于治療不可手術(shù)的腱鞘巨細(xì)胞瘤（TGCT），

　　該藥物繼2022年7月被CDE認(rèn)定為突破性治療藥物后，2022年10月獲CDE批準(zhǔn)進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)。在2023年1月成為全球首個(gè)獲得FDA突破性療法認(rèn)定（BTD）的新一代CSF-1R候選藥物后，Pimicotinib再次在TGCT領(lǐng)域取得重大進(jìn)展，這也意味著其注冊(cè)性臨床試驗(yàn)在全球同步啟動(dòng)。

　　不過(guò)，在創(chuàng)新藥全球性臨床開(kāi)發(fā)布局加速之際，Biotech如何走穩(wěn)國(guó)際化路徑？這一問(wèn)題依舊值得思考。

　　對(duì)此，和譽(yù)醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官嵇靖表示，國(guó)際化出海要找到布局，同時(shí)及時(shí)分析數(shù)據(jù)，靈活調(diào)整策略。美國(guó)FDA的大門是向本土創(chuàng)新藥企敞開(kāi)的，在數(shù)據(jù)充分情況下，創(chuàng)新藥企要想好怎么去跟FDA呈現(xiàn)，同時(shí)，需要提前想好如何進(jìn)行戰(zhàn)略部署，特別是如何推動(dòng)創(chuàng)新藥做全球性臨床開(kāi)發(fā)布局，華誠(chéng)進(jìn)出口數(shù)據(jù)觀察報(bào)道。

　　“我們的策略是海內(nèi)外臨床研究同步開(kāi)展，像亞洲地區(qū)高發(fā)的疾病，可以在中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)同時(shí)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，”嵇靖說(shuō)，今年會(huì)看到多個(gè)管線的療效數(shù)據(jù)。

　　樣本如何打造？

　　據(jù)華誠(chéng)進(jìn)出口數(shù)據(jù)觀察報(bào)道，近年來(lái)，我國(guó)生物醫(yī)藥創(chuàng)新投入持續(xù)加大，研發(fā)能力逐漸增強(qiáng)，而國(guó)內(nèi)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈，同時(shí)中國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)項(xiàng)目和人才、以及國(guó)內(nèi)監(jiān)管逐步與國(guó)際接軌，中國(guó)創(chuàng)新藥出海也越來(lái)越多。

　　隨著越來(lái)越多的企業(yè)進(jìn)入創(chuàng)新藥賽道，行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)加劇不可避免，靶點(diǎn)扎堆、賽道擁擠、內(nèi)卷嚴(yán)重的行業(yè)亂象隨之出現(xiàn)。在經(jīng)歷一波快速發(fā)展之后，中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)遭遇了瓶頸期，尤其是在和黃醫(yī)藥的索凡替尼、信達(dá)生物的信迪利單抗等備受矚目的產(chǎn)品于FDA受挫后，中國(guó)創(chuàng)新藥的走向國(guó)際市場(chǎng)的道路變得異常艱難。

　　但中國(guó)創(chuàng)新藥出海并非不可能。據(jù)華誠(chéng)進(jìn)出口數(shù)據(jù)觀察報(bào)道，Pimicotinib是全球第一個(gè)獲得美國(guó)FDA突破性療法認(rèn)定的新一代CSF-1R候選藥物，這也是繼PD-1、PD-L1、CTLA-4之后免疫調(diào)節(jié)的潛力新靶點(diǎn)。

　　嵇靖表示，這是國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥相當(dāng)不容易的一次前進(jìn)，就以往經(jīng)驗(yàn)來(lái)講，過(guò)去大多是我們跟著歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家的臨床試驗(yàn)進(jìn)行學(xué)習(xí)，為其提供15%-20%的受試者，但現(xiàn)在中國(guó)追趕速度顯著提升，能夠自主引領(lǐng)創(chuàng)新藥研發(fā)，在臨床階段新藥方面有很好的管線發(fā)展，逐步實(shí)現(xiàn)從“跟隨”到“引領(lǐng)”的跨越。

　　據(jù)嵇靖透露，對(duì)于Biotech公司創(chuàng)新藥在FDA頻繁遇阻更需要考慮良好的布局，布局應(yīng)聚焦受試者選擇和劑量選擇兩個(gè)重要影響因素。具體而言包括兩方面：

　　一方面，入組數(shù)據(jù)的選擇。臨床受試者的選擇是Biotech公司在海外市場(chǎng)成功的重要因素之一。由于不同國(guó)家和地區(qū)的人口、文化和疾病特點(diǎn)存在差異，因此生物技術(shù)公司需要仔細(xì)選擇適合的臨床受試者進(jìn)行試驗(yàn)，以確保其產(chǎn)品在目標(biāo)市場(chǎng)的安全性和有效性。特別是在一期臨床階段，入組患者數(shù)據(jù)最好有覆蓋歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家受試者的數(shù)據(jù)。受試者人種的差異及多樣化會(huì)影響對(duì)后期的試驗(yàn)進(jìn)行。

　　另一方面，劑量的選擇。由于FDA在2021年提出Project Optimus計(jì)劃，因此近些年其對(duì)臨床試驗(yàn)所選劑量要求極高。所以，創(chuàng)新藥企在藥物“出?！鼻捌谝欢ㄒ鍎┝浚龅竭@一點(diǎn)才有機(jī)會(huì)進(jìn)入到臨床三期階段。目前，在創(chuàng)新藥臨床研發(fā)過(guò)程中，抗腫瘤藥物的劑量選擇與優(yōu)化問(wèn)題以及對(duì)其進(jìn)行的藥效與安全性評(píng)估問(wèn)題，會(huì)引起FDA、制藥行業(yè)以及學(xué)術(shù)界的持續(xù)關(guān)注。因此，進(jìn)入到臨床二期階段時(shí)，最好有中高劑量和較低劑量的同步選擇，嚴(yán)格比對(duì)其安全性及療效。

　　2021年FDA腫瘤學(xué)卓越中心（Oncology Center of Excellence，OCE）啟動(dòng)了Project Optimus計(jì)劃。21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者了解到，由于此前臨床試驗(yàn)中基于細(xì)胞毒性化療的劑量選擇，往往會(huì)導(dǎo)致分子靶向治療的劑量和時(shí)間表在啟動(dòng)注冊(cè)試驗(yàn)之前沒(méi)有得到充分的描述。Project Optimus正是一項(xiàng)改革腫瘤學(xué)藥物開(kāi)發(fā)中劑量?jī)?yōu)化和劑量選擇模式的倡議，即我們所熟知的“改善劑量選擇（Improving Dose Selection）”。

　　“進(jìn)入到Phase III后，更應(yīng)綜合考慮medical practice的差異、對(duì)照藥的選擇、病人數(shù)量要求等因素，尤其在患者選擇方面，全球臨床試驗(yàn)必須有來(lái)自歐洲、美洲國(guó)家的患者加入。”嵇靖補(bǔ)充道，劑量的選擇也會(huì)看PK和PD的modeling和安全性試驗(yàn)。例如，和譽(yù)的PK由臨床藥理團(tuán)隊(duì)（Clinical pharmacology Team）負(fù)責(zé)，Clinical pharmacologist分析PK樣本后對(duì)比數(shù)據(jù)，以此模擬劑量增高或降低會(huì)給病人帶來(lái)什么樣的療效，以及模擬安全性方面的影響因素。若前期數(shù)據(jù)不夠充分、劑量選擇沒(méi)有摸清，這其實(shí)是最容易失敗的。

　　這也意味著把控背后的風(fēng)險(xiǎn)尤為關(guān)鍵。

　　“出?！甭飞系娘L(fēng)險(xiǎn)把控

　　不得不說(shuō)，當(dāng)前，中國(guó)新興生物制藥公司已到了批量商業(yè)化的階段，未來(lái)3-5年，在資本市場(chǎng)、產(chǎn)品銷售表現(xiàn)、國(guó)內(nèi)市場(chǎng)、海外市場(chǎng)等多個(gè)維度競(jìng)爭(zhēng)，也將迎來(lái)全面大考。

　　放眼海外市場(chǎng)，授權(quán)合作同樣越發(fā)增多，隨著更多的國(guó)產(chǎn)原研藥走向全球，海外市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)狀態(tài)也越發(fā)激烈。

　　安永大中華區(qū)生命科學(xué)與醫(yī)療健康行業(yè)聯(lián)席主管合伙人費(fèi)凡曾對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者介紹，2022年是我國(guó)創(chuàng)新藥出海的大考之年。中美雙報(bào)、國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)越發(fā)普遍，對(duì)于創(chuàng)新藥企來(lái)說(shuō)，中國(guó)創(chuàng)新藥接受國(guó)際化市場(chǎng)檢驗(yàn)的格局已經(jīng)形成，華誠(chéng)進(jìn)出口數(shù)據(jù)觀察報(bào)道。

　　“我國(guó)企業(yè)的研發(fā)實(shí)力正在獲得國(guó)際認(rèn)可，為中國(guó)新藥進(jìn)入海外市場(chǎng)確立了標(biāo)桿。此外，從海外授權(quán)獲得的資金也將為企業(yè)發(fā)展提供更多空間，形成良性循環(huán)?！辟M(fèi)凡說(shuō)，2022年全年有超過(guò)140家中國(guó)企業(yè)公布了超過(guò)400條出海合作的相關(guān)消息，達(dá)到今天這一局面來(lái)之不易。中國(guó)醫(yī)藥從原料藥出口到仿制藥出海，再到今天國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥的出海邏輯迎來(lái)驗(yàn)證，從預(yù)期轉(zhuǎn)變?yōu)閷?shí)際落地，確實(shí)是業(yè)界同仁的一項(xiàng)共同成就。

　　不過(guò)，需要注意的是，隨著創(chuàng)新藥企商業(yè)化能力愈發(fā)成熟，創(chuàng)新藥出海的難度陡增，Biotech進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)頻繁受挫。例如，在臨床試驗(yàn)方面，此前FDA癌癥藥物負(fù)責(zé)人Richard Pazdur在接受媒體采訪時(shí)表示，F(xiàn)DA會(huì)更看重多地區(qū)臨床試驗(yàn)的結(jié)果，相比多地區(qū)臨床試驗(yàn)，利用單一國(guó)家臨床數(shù)據(jù)的上市申請(qǐng)存在問(wèn)題。

　　考慮到這一點(diǎn)，嵇靖表示，前期要充分利用和監(jiān)管部門溝通的機(jī)會(huì)，因?yàn)镕DA有非常完善、明確的溝通交流會(huì)的流程。同時(shí)，為更好進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)把控，中美臨床試驗(yàn)同步啟動(dòng)是重要選擇。

　　這主要由于FDA在審批過(guò)程中更加注重藥物的安全性和有效性，對(duì)于創(chuàng)新性的藥物給予更多的支持。而CDE則更加注重藥物的獨(dú)創(chuàng)性和創(chuàng)新性，對(duì)于國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥的審批力度較大。

　　當(dāng)談及CDE對(duì)國(guó)產(chǎn)原研藥的影響，嵇靖介紹，就目前來(lái)說(shuō)，CDE對(duì)本土Biotech支持力度很大，主要體現(xiàn)在審批效率和速度的提升，且相關(guān)領(lǐng)域“國(guó)產(chǎn)首家”創(chuàng)新藥的IND申請(qǐng)也會(huì)更快得到審批、受到高度重視，同時(shí)CDE也會(huì)給出有關(guān)研發(fā)及數(shù)據(jù)等方面的建議。

　　生物技術(shù)領(lǐng)域發(fā)展迅猛，全球范圍內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)愈發(fā)激烈，做好全球化、國(guó)際化和多中心臨床路徑規(guī)劃成為了該領(lǐng)域面臨的一大挑戰(zhàn)。

　　在此方面，嵇靖認(rèn)為，首先要提前布局，如果Biotech初期沒(méi)有做好布局，可能會(huì)導(dǎo)致最終的失敗。在產(chǎn)品的研發(fā)和上市之前，應(yīng)該對(duì)目標(biāo)市場(chǎng)的需求和法規(guī)進(jìn)行深入了解，并根據(jù)不同市場(chǎng)的特點(diǎn)和需求，適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行調(diào)整。此外，在產(chǎn)品銷售和推廣方面，Biotech公司也需要進(jìn)行全球化戰(zhàn)略規(guī)劃，積極開(kāi)拓海外市場(chǎng)，與國(guó)際知名企業(yè)合作，建立長(zhǎng)期穩(wěn)定的合作伙伴關(guān)系。

　　“要及時(shí)分析數(shù)據(jù)、調(diào)整策略、進(jìn)行溝通。在數(shù)據(jù)充分的情況下要思考如何向FDA呈現(xiàn)，會(huì)前仔細(xì)研究FDA最可能在溝通中提出的問(wèn)題，有針對(duì)性地制訂演示數(shù)據(jù)策略。FDA的Project Manager會(huì)給予關(guān)于數(shù)據(jù)及劑量選擇的建議反饋?！憋笍?qiáng)調(diào)，還要注重多與CDE、FDA溝通，熟悉溝通交流的路徑和流程，盡早做出規(guī)劃，統(tǒng)籌制定全球化的開(kāi)發(fā)策略和注冊(cè)策略。

　　創(chuàng)新藥全球性臨床開(kāi)發(fā)布局加速，中國(guó)Biotech企業(yè)“出?！毙枰臃e極的探索和嘗試。隨著我國(guó)政府一系列新藥研發(fā)鼓勵(lì)政策的出臺(tái)并開(kāi)始落實(shí)，盡管目前面臨著艱難曲折的“出海”挑戰(zhàn)，但許多創(chuàng)新藥企已在路上，能否走穩(wěn)，還有待觀察，華誠(chéng)進(jìn)出口數(shù)據(jù)觀察報(bào)道。