據(jù)外媒消息，11月6日，輝瑞宣布其自主研發(fā)的口服藥劑Paxlovid在2/3期臨床試驗(yàn)中取得重大進(jìn)展，該藥對(duì)有輕中度癥狀但無(wú)需住院治療的新冠患者，可有效降低重癥和死亡事件，保護(hù)效率達(dá)89%，該消息一出立刻成為了全球的關(guān)注焦點(diǎn)。該口服藥劑真的這么神嗎？是否會(huì)成為全球抗疫過(guò)程中的重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)？對(duì)于大眾關(guān)心的幾個(gè)核心問(wèn)題，本期騰訊新聞《十問(wèn)十答》將為大家逐一分析和探討。

　　Q1:若批準(zhǔn)上市，輝瑞Paxlovid口服藥劑的適用人群是什么？

　　通過(guò)輝瑞官方的公告和臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方案得知，該臨床試驗(yàn)計(jì)劃招募3000名的志愿者，此次公布的為其中期分析的結(jié)果，研究對(duì)象共包括1219名分別來(lái)自南北美洲，歐洲，非洲和亞洲等多個(gè)臨床中心招募的患者?；颊呤浅赡昵抑辽儆幸环N會(huì)增加新冠重癥風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)疾病，他們?cè)赑RC確診感染新冠后有中輕度癥狀但無(wú)需住院，癥狀出現(xiàn)3-5天開(kāi)始接受輝瑞Paxlovid藥物治療。但是排除了有以下情況的患者人群1）因感染新冠需住院治療的或者感染過(guò)新冠病毒的患者；2）有急性肝臟病史的患者；3）有中度或者嚴(yán)重shen損；4）HIV感染或者其他免疫缺陷的患者；5）正在服用依賴(lài)體內(nèi)CYP3A4蛋白以實(shí)現(xiàn)治療效果的藥物的患者；6）孕婦和哺乳期的女性等等。

　　由此可以看出，若審批上市，該口服藥劑的適用人群將主要正針對(duì)有輕中度癥狀的高危人群。但兒童和孕婦，及以上沒(méi)有納入臨床試驗(yàn)的人群不在適用人群范圍內(nèi)。

　　Q2:輝瑞Paxlovid用藥療程和安全性如何？

　　臨床2/3期的患者，分別在有癥狀的3-5天內(nèi)開(kāi)始接受治療，每天兩次（間隔12小時(shí)）服藥，療程為連續(xù)服用5天。

　　公布的1881位患者的安全性數(shù)據(jù)顯示，用藥組和安慰劑組的不良事件的比率，分別為19%和20%，并沒(méi)有顯著差別，且大多數(shù)屬于輕度不良事件。評(píng)估嚴(yán)重不良反應(yīng)事件的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用藥組的比例遠(yuǎn)低于安慰劑組（1.7%vs.6.6%）,同樣因副作用而暫停試驗(yàn)的人也低于安慰劑組（2.1%vs.4.1%），用藥組無(wú)一例死亡事件。從中期分析的結(jié)果來(lái)看，該口服藥劑的安全性良好。

　　由于Paxlovid中的利托那韋可能影響其他常用藥物的代謝，比如抗心律失常藥Amiodarone(胺碘酮)和口服降脂藥Simvastatin(辛伐他汀)的代謝依賴(lài)CYP4503A4，Paxlovid是否適影響心率失?；蛑x異?；颊叩挠盟幇踩写^察。

　　由于該藥劑的機(jī)理可能會(huì)對(duì)未出生的嬰兒造成傷害，因此該藥屬于孕婦或者備孕女性的禁忌藥物。以上等等需要更詳盡的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)披露，甚至結(jié)合長(zhǎng)期追蹤調(diào)查，我們才能得出確切的答案。

　　Q3:輝瑞Paxlovid包括哪些主要藥物成分，是如何實(shí)現(xiàn)抗病毒效果？

　　該治療新型冠狀病毒肺炎的口服藥劑Paxlovid包含兩種成分：PF-07321332和Ritonavir（利托那韋）。其中PF-07321332是輝瑞自主研發(fā)的具有抑制新冠病毒在人體內(nèi)復(fù)制的口服化合物。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)PF-07321332能有針對(duì)性地抑制3CL蛋白內(nèi)切酶（又稱(chēng)Mpro主蛋白酶，如圖），從而抑制病毒在人體中復(fù)制。第二種成分是低劑量的利托那韋（Ritonavir），利托那韋是一種抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物，低劑量可抑制肝臟中CYP3A4酶的活性，延緩PF-07321332在人體的降解，從而延長(zhǎng)口服療法的作用時(shí)間，增強(qiáng)抗病毒的療效。利托那韋也廣泛用于抗HIV病毒，該藥1989年注冊(cè)專(zhuān)利，1996年上市用于臨床治療，2020年之后，其在很多國(guó)家地區(qū)的專(zhuān)利都逾期。

　　Q4:針對(duì)不同的突變毒株效果如何？

　　目前沒(méi)有直接的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)，Paxlovid的效率對(duì)不同變異毒株有同樣的效果。然而根據(jù)上面提到的藥物成分和主要機(jī)理，即該藥物的主要作用靶點(diǎn)是3CL酶，目前幾個(gè)主要流行的變異毒株所有的突變并不發(fā)生在這個(gè)靶點(diǎn)上，我們可以預(yù)測(cè)該藥物對(duì)他們效果因無(wú)異，體外實(shí)驗(yàn)也證明了這一假設(shè)。

　　Q5:可以用于治療其他冠狀病毒引起的感染嗎?

　　冠狀病毒家族中有很多種病毒會(huì)引起嚴(yán)重的癥狀，比如2002年底-2003年爆發(fā)的嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合冠狀病毒SA，和2012年爆發(fā)的中東呼吸綜合癥冠狀病毒。這些冠狀病毒均需要3CL這樣的蛋白酶參與完成病毒復(fù)制、擴(kuò)增，而輝瑞的新口服藥物是專(zhuān)門(mén)針對(duì)這個(gè)公共靶標(biāo)3CL，因此具備治療其他冠狀病毒引起的感染癥狀。體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，輝瑞的新藥Paxlovid中的PF-07321332對(duì)其他某些冠狀病毒具有抑制效果。

　　Q6:較其他藥物而言，該口服藥的優(yōu)缺點(diǎn)如何？

　　根據(jù)2021年2月有研究報(bào)道，類(lèi)固醇藥物地塞米松能降低危重癥患者的死亡率，但是對(duì)癥狀較輕患者的治療并無(wú)改善。相比之下，輝瑞口服藥劑Paxlovid試驗(yàn)的人群并沒(méi)有包括重癥患者，僅針對(duì)3-5天內(nèi)無(wú)需住院的輕癥患者，有待證實(shí)的是該療法是否能降低已經(jīng)出現(xiàn)重癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

　　此前默沙東曾公布和Ridgeback聯(lián)合開(kāi)發(fā)的口服藥莫努匹韋（Molnupiravir）具有減輕新冠感染后出現(xiàn)重癥和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，保護(hù)效率達(dá)50%。目前已經(jīng)被英國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)附條件上市或緊急使用。但鑒于莫努匹韋臨床試驗(yàn)測(cè)試的人群不同于輝瑞公司口服藥劑Paxlovid的試驗(yàn)人群，因而無(wú)法直接地比較保護(hù)效率孰高孰低。例如，莫努匹韋臨床試驗(yàn)人群包括癌癥患者，糖尿病，肥胖，心臟病患者等高危人群，而輝瑞口服藥的高危人群則不包含上面提到的一些人群（比如慢性腎病患者）等。

　　Q7:如何應(yīng)對(duì)耐藥性毒株？

　　新冠病毒治療的過(guò)程中，我們需要關(guān)注和擔(dān)憂的問(wèn)題之一是耐藥毒株的出現(xiàn)。無(wú)論是Paxlovid還是莫努匹韋，或者其他未來(lái)上市的新藥均可能會(huì)出現(xiàn)這一挑戰(zhàn)。對(duì)于解決方法：一方面可以研發(fā)新的藥物以應(yīng)對(duì)，另一方面，借助不同藥物作用于不同的靶點(diǎn)的原理，通過(guò)聯(lián)合用藥，例如輝瑞的口服藥劑Paxlovid和默沙東的莫努匹韋聯(lián)用，可以更好地避免病毒耐藥性的出現(xiàn)。

　　Q8:已經(jīng)有了疫苗，是否必要上市新冠口服特效藥？

　　疫苗接種和口服特效藥是通過(guò)不同的機(jī)制來(lái)狙擊病毒的擴(kuò)增、流行。雖然默沙東和輝瑞新推出的抗病毒治療方法彌補(bǔ)了口服藥物治療新型冠狀病毒肺炎的空白，相對(duì)于疫苗接種，口服特性藥的存儲(chǔ)運(yùn)輸方便、不需要特殊的設(shè)施和人員來(lái)實(shí)現(xiàn)，居家條件就可以實(shí)現(xiàn)治療等，但是疫苗依然是一種必要的防止病毒在人群中大面積傳播的手段。

　　從疾病癥狀的防治角度來(lái)看，目前兩款口服藥是針對(duì)確診后癥狀出現(xiàn)3~5天的輕癥患者治療有效，否能降低已經(jīng)出現(xiàn)重癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)還需進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。一方面，這提示及時(shí)確診新冠病毒感染的重要性。另一方面，新冠疫苗已被證實(shí)能有效防止重癥的出現(xiàn)。

　　Q9:輝瑞新冠口服藥劑Paxlovid定價(jià)多少一個(gè)療程？

　　根據(jù)相關(guān)信息披露，英國(guó)政府以約520英鎊一個(gè)療程的價(jià)格，采購(gòu)了48萬(wàn)份由默沙東和Ridgeback聯(lián)合開(kāi)發(fā)的莫努匹韋，主要用于特定高危人群的新冠治療。該價(jià)格是治療流感病毒A/B感染患者藥物Tamiflu價(jià)格的20多倍。以此為參照，輝瑞Paxlovid的價(jià)格也將在這個(gè)范圍內(nèi)。但相比較昂貴的住院治療費(fèi)用和死亡代價(jià)，這樣的高價(jià)格似乎可以接受，具體到各國(guó)家地區(qū)的定價(jià)，我相信會(huì)有所調(diào)整。

　　Q10:輝瑞和默沙東的兩種口服藥劑的產(chǎn)能如何？

　　默沙東宣布其2021年將生產(chǎn)可用于1000萬(wàn)個(gè)療程的莫努匹韋，產(chǎn)量有限也顯然無(wú)法滿足全球大流行下的高需求。而輝瑞在公告中稱(chēng)其將投入10億美金用于生產(chǎn)和分銷(xiāo)，同時(shí)也尋求生產(chǎn)合作方，以確保中低收入國(guó)家同樣有渠道獲得該產(chǎn)品。